Mirabegrona para o tratamento da disfunção de armazenamento em pacientes com bexiga neurogênica / Mirabegrone for the treatment of storage dysfunction in patients with neurogenic bladder

INTRODUÇÃO: A bexiga neurogênica é um termo aplicado ao mau funcionamento da bexiga urinária e do esfíncter urinário, devido à disfunção neurológica que resulta de trauma, doença ou lesão interna ou externa. Alguns pacientes com disfunção neurogênica do trato urinário inferior apresentam sintomas que se relacionam com o armazenamento prejudicado de urina, como o aumento da frequência de micção, urgência urinária e incontinência urinária. PERGUNTA: Qual a eficácia e a segurança da mirabegrona para disfunção de armazenamento em pacientes adultos com bexiga neurogênica? TECNOLOGIA: Mirabegrona. EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: Na busca de evidências foram recuperadas 121 referências, das quais três estudos foram incluídos, sendo um ECR e duas séries de casos. Quanto à qualidade metodológica, as séries de casos apresentaram alto risco de viés, enquanto o ECR apresentou risco de viés incerto, uma vez que o artigo não descreve como foi realizada a alocação e cegamento dos participantes e avaliadores. Os principais desfechos de eficácia foram volume cistométrico, volume residual, episódios de urgência, episódios de incontinência, número de absorventes, I-QoL e escore. Além destes, os estudos relataram também eventos adversos. Com relação ao volume cistométrico, mirabegrona 50 mg/dia apresentou aumento de 183,50 (DP=121,60) ml na linha de base para 238,81 (DP=150,56) ml após quatro semanas de tratamento. No grupo de pacientes que recebeu placebo houve redução de 210,44 (DP=135,34) ml na linha de base para 167,56 (DP=102,96) ml após 4 semanas de tratamento (p=0,016). Outros dois estudos relataram o desfecho, porém sem grupo comparador (séries de casos); nesses, a comparação do desfecho pós intervenção versus antes da intervenção não apresentou resultados significativos. Uma única série de caso avaliou o desfecho volume residual. De acordo com esse estudo, o volume residual foi 83,4 (92,2) mL na linha de base; de 56,8 (61,4) mL em quatro semanas; e de 78,8 (113,3) mL em 12 semanas. Não houve diferença dos valores de seguimento em relação à linha de base. Em comparação com placebo, a mirabegrona promoveu melhorar significativas em qualidade de vida e funcionalidade, após quatro semanas de estudo (p = 0,0013 e p=0,0001, respectivamente para os escores I-QoL e PPBC). Eventos adversos foram mais frequentes no grupo que recebeu mirabegrona. No entanto, os estudos não fornecem maiores detalhes quanto à diferença entre grupos. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: Considerando-se os custos da mirabegrona e o resultado de qualidade de vida fornecido por um dos estudos incluídos e dados de expectativa de vida global de pacientes com trauma de coluna, obteve-se a estimativa de anos de vida ajustados por qualidade (do inglês, Quality Adjusted Life Years ­ QALY) para esta população. Construiu-se um modelo determinístico comparando a mirabegrona e o placebo. Observou-se que mirabegrona, em dose de 50 mg, foi a estratégia dominada, com razão de custo-efetividade incremental de R$ 471,89/QALY/mês. Na análise de sensibilidade observou-se que, independentemente do ganho de utilidade promovido pela mirabegrona, esta sempre foi a estratégia dominada. AVALIAÇÃO DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: A análise de impacto orçamentário adotou a perspectiva do SUS e um horizonte temporal de cinco anos (2020-2024). O custo do tratamento limitou-se ao valor de aquisição dos medicamentos obtidos do Banco de Preços em Saúde. Dada a ausência de dados específicos para indivíduos com bexiga neurogênica, foram consideradas as quatro principais causas de bexiga neurogênica: doença de Parkinson, esclerose múltipla, acidente vascular cerebral e danos na coluna vertebral. No cenário base, considerou-se a incorporação apenas da mirabegrona. Deste modo, a estimativa de impacto orçamentário, decorrente da incorporação da mirabegrona, após cinco anos, foi de R$ 11.273.255.511,53. Cenário alternativo foi elaborado considerando as porcentagens de uso dos agentes antimuscarínicos obtidas de uma publicação do Sistema de Saúde Inglês (NHS). Com isso, a estimativa de impacto orçamentário neste cenário decorrente da incorporação dos antimuscarínicos e mirabegrona seria de R$ 2.095.249.966,02 no primeiro ano de incorporação. Após cinco anos de incorporação esse valor seria de R$ 10.679.375.762,42 de reais. MONITORAMENTO DO HORIZONTE TECNOLÓGICO: foram realizadas buscas no ClinicalTrials.gov e Cortellis™, a fim de localizar potenciais medicamentos para o tratamento de pacientes adultos com bexiga neurogênica. Não foram encontrados medicamentos nas fases de desenvolvimento clínico, contudo foi detectado a fesoterodina em estudo para pacientes pediátricos com incontinência urinária de causa neurológica. CONSIDERAÇÕES GERAIS: Os estudos mostraram eficácia da mirabegrona no controle dos sintomas de incontinência, principalmente aumento do volume cistométrico, qualidade de vida (IQoL) e funcionalidade (PPBC) em pacientes com dano permanente de coluna vertebral e esclerose múltipla. Porém, cabe salientar que dois desses estudos eram séries de casos sem grupo comparador e um ECR com amostra pequena e com risco de viés incerto. Ademais o impacto orçamentário calculado foi superior a dez bilhões de reais após cinco anos da incorporação. Dessa forma, ainda não existe evidência suficiente que permita a recomendação da mirabegrona para pacientes com bexiga neurogênica. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR: A Conitec, em sua 82ª reunião ordinária, no dia 09 de outubro de 2019, recomendou a não incorporação no SUS da mirabegrona para o tratamento da bexiga neurogênica. Além do aspecto financeiro, considerou-se, primordialmente, a ausência de benefício clínico significante e baixa qualidade metodológica dos estudos avaliados. CONSULTA PÚBLICA: Foram recebidas cinco contribuições, sendo três advindas do formulário de experiência e opinião e as outras duas, via formulário técnico-científico. Dentre as contribuições por experiência e opinião, duas discordaram da recomendação preliminar e uma não concordou nem discordou. Em relação as contribuições técnico-científicas, as duas discordaram sobre a recomendação preliminar. A Conitec entendeu que não houve argumentação suficiente para alterar a sua recomendação inicial. RECOMENDAÇÃO FINAL: Os membros da Conitec presentes na 85º reunião ordinária, no dia 04 de fevereiro de 2020, deliberaram, por unanimidade, por recomendar a não incorporação no SUS da mirabegrona para o tratamento da disfunção de armazenamento em pacientes com bexiga neurogênica. DECISÃO: Não incorporar a mirabegrona para tratamento da disfunção de armazenamento em pacientes com bexiga neurogênica, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS, conforme a Portaria nº 9, publicada no Diário Oficial da União nº 49, seção 1, páginas 187 e 188, em 12 de março de 2020.

Mirabegrona para o tratamento de incontinência urinária de urgência (IUU) / Mirabegrone for the treatment of Urinary Urinary Incontinence (UUI)

CONTEXTO: O termo incontinência urinária (IU) refere-se à queixa de qualquer perda de urina, que pode ser involuntária, provocada pelo indivíduo ou descrita por um cuidador. A IU é uma condição que afeta dramaticamente a qualidade de vida, comprometendo o bem-estar físico, emocional, psicológico e social. A IU pode acometer indivíduos de todas as idades, de ambos os sexos e de todos os níveis sociais e econômicos. A IUU ocorre como consequência da hiperatividade detrusora, em que o músculo detrusor apresenta contração involuntária. Várias situações podem levar a hiperatividade detrusora, desde uma infecção urinária que irrita a mucosa vesical até uma alteração, identificável ou não, da inervação vesical. Os sintomas mais comuns associados a IUU são urgência miccional, polaciúria e noctúria. TECNOLOGIA: Mirabegrona (Myrbetric® - Astellas). PERGUNTA: Qual a eficácia e a segurança do uso de mirabegrona para o tratamento de indivíduos adultos com incontinência urinária de urgência? Evidências científicas: Para essa análise 22 estudos foram incluídos, entre eles revisões sistemáticas de ECR, com meta-análise direta e indireta, e ECR não inclusos nas revisões sistemáticas. Os desfechos primários avaliados foram redução de número de episódios de IU/dia; redução de episódios de urgência/dia; redução de episódios de IUU/dia; redução do número de micções/dia; e taxa de cura (redução de 100% dos episódios de IU/dia). No geral, para qualquer um dos desfechos primários avaliados, a mirabegrona foi mais eficaz que o placebo. Em geral, para todos os desfechos primários avaliados, a solifenacina foi superior à mirabegrona. Geralmente, quando a mirabegrona é associada à solifenacina (5 ou 10 mg), a associação apresenta melhores resultados de eficácia. A mirabegrona apresentou perfil geral de eventos adversos semelhantes aos do placebo. Considerando os eventos adversos relacionados ao tratamento, a o perfil de segurança da mirabegrona também foi semelhante ao dos antimuscarínicos avaliados. No entanto, a frequência de ocorrência de boca seca, foi superior nos antimuscarínicos em relação à mirabegrona. A qualidade geral do corpo da evidência, apesar de advinda de revisões sistemáticas e ECRs, é baixa, haja vista a grande heterogeneidade e o alto risco de viés presente na maioria dos estudos aqui avaliados. Ademais, precisamos levar em conta a significância clínica dos desfechos avaliados. Em geral, para os desfechos avaliados em redução de números de episódios, esse foram menores do que 1/dia. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: A Análise de custo efetividade foi feita para os desfechos redução de episódios de IU/dia; redução de episódios de urgência/dia; e redução do número de micções/dia. O cenário base foi aquele no qual os pacientes recebiam cuidados para o acompanhamento da IU, disponível no SUS. Os cenários alternativos foram os seis utilizados na AIO. Para qualquer um dos desfechos analisados, as RCEI foram menores para solifenacina e para oxibutinina. Os desfechos de eficácia foram superiores paras as comparações entre oxibutinina versus placebo e para solifenacina versus placebo. AVALIAÇÃO DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: A AIO foi feita na perspectiva do SUS e considerou um horizonte temporal de cinco anos. Os dados sobre a população elegível foram claculados por meio de estimavas populacionais presentes no site do IBGE, os quais foram associados à prevalência de IUU, obtida de uma revisão sistemática. Para essa análise, seis cenários foram avaliados: 1) todos os medicamentos seriam incorporados com um Marketshare específico (33% para a tolterodina; 28% para a solifenacina; 17% oxibutinina; 17% mirabegrona; e 4% darifenacina); 2) apenas a tolterodina seria incorporada; 3) apenas a solifenacina seria incorporada; 4) apenas a oxibutinina seria incorporada; 5) apenas a mirabegrona seria incorporada; e 6) apenas a darifenacina seria incorporada. Esses cenários passaram por análise de sensibilidade para verificação da influência da variação da prevalência. Os cenários com menor impacto orçamentário foram aqueles com 100% de oxibutinina e 100% de solifenacina. MONITORAMENTO DO HORIZONTE TECNOLÓGICO: As pesquisas apontaram não haver novos medicamentos nas fases 3 ou 4 de desenvolvimento clínico para o tratamento da incontinência urinária de urgência. CONSIDERAÇÕES: Atualmente não existem alternativas farmacológicas para o tratamento da IUU no SUS. A evidência analisada por meio deste relatório, mostra que a mirabegrona apresenta boa eficácia em relação ao placebo, sendo semelhante à maioria dos antimuscarínicos comparados. A exceção é a solifenacina que, em geral, apresentou melhores resultados de eficácia que a mirabegrona. A qualidade geral do corpo da evidência, apesar de advinda de revisões sistemáticas e ECRs, é baixa, haja vista a grande heterogeneidade e o alto risco de viés presente na maioria dos estudos aqui avaliados. Ademais, precisamos levar em conta a significância clínica dos desfechos avaliados. Em geral, para os desfechos avaliados em redução de números de episódios, esse foram menores do que 1 episódio/dia. Ademais, apesar do valor baixo das RCEI, para os desfechos avaliados, o impacto orçamentário em cinco anos é enorme, o que pode inviabilizar a incorporação de tal fármaco. A mirabegrona demonstrou ser menos eficaz do que a solifenacina e mais onerosa ao sistema de saúde. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR: Pelo exposto, a CONITEC, em sua 76ª reunião ordinária, no dia 04 de abril de 2019, recomendou a não incorporação no SUS da mirabegrona para o tratamento de incontinência urinária de urgência. Foram considerados os seguintes aspectos: as evidência disponíveis são de qualidade muito baixa; os resultados apresentam pouca relevância clínica, com a redução de um episódio de IUU ou menos; estão disponilibizadas no SUS outras opções não farmacológicas, como fisioterapia e cirurgias; além do alto custo do medicamento para o baixo benefício apresentado. A matéria foi disponibilizada em consulta pública. CONSULTA PÚBLICA: A Consulta Pública nº 28/2019 foi realizada entre os dias 09/05/2019 e 28/05/2019. Foram recebidas 9 contribuições, sendo 4 pelo formulário para contribuições técnico-científicas e 5 pelo formulário para contribuições sobre experiência ou opinião, essas últimas foram excluídas por abordarem um tema diferente ou por não conter informação (em branco). Dentre as contribuições técnico-científicas, somente uma era alusivas às evidências clínicas. Foi enviado um parecer técnico-científico pela empresa Astellas Farma Brasil, que ressaltou a inexistência de medicamentos disponíveis na rede pública para o tratamento da Síndrome da Bexiga Hiperativa. No momento, o SUS disponilibiza outras opções não farmacológicas, como fisioterapia e cirurgias. A CONITEC entendeu que não houve argumentação suficiente para alterar sua recomendação inicial de não incorporação deste medicamento. RECOMENDAÇÃO FINAL: Os membros da CONITEC presentes na 78ª reunião ordinária, no dia 06 de junho de 2019, deliberaram por unanimidade recomendar a não incorporação da mirabegrona para incontinência urinária de urgência (IUU). Foi assinado o Registro de Deliberação nº 455/2019. DECISÃO: Não incorporar a mirabegrona para incontinência urinária de urgência, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS. Dada pela Portaria nº 34, publicada no Diário Oficial da União nº 123, seção 1, página 240, em 28 de junho de 2019.